Tirozin kinaz inhibitörü bileşiklerin tasarımı ve antikanser etki mekanizmaları

Abstract

Cancer is a complex disease that is caused by uncontrolled division and proliferation of cells and under the influence of genetic and conditions. There are more than 100 types of cancers known and standardized therapies to certain types of cancers as much as possible have been developed. The DNA of any human on Earth is not alike. Therefore, patients provide different responses to similar treatments. Tyrosine kinases (TKs) are a family of enzymes involve the signal transduction in human cell. TKs are essential needs for normal human physiology. Destruction of normal functions cause abnormal cell activities, immunological, neurological, metabolic and infectious diseases, especially cancer. Among the kinases, Abelson Leukemia (Abl), sarcoma (Src), epidermal growth factor receptor (EGFR) and vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) are primary molecular targets for selective inhibition and are considered the most successful targeted therapy for tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Today, there are many Food and Drug Administration approved TKIs, which are frequently used in cancer treatment. In this review, the design strategies of the compounds as TKIs, the structure-protein interaction relationships, the functional role of the kinases targeted in the inhibitor design, the structural analysis of the binding modes of the kinase inhibitors, and the current developments in the therapeutic interventions of tyrosine kinase inhibitors have been discussed.

Kanser, hücrelerin kontrolsüz bölünmesi ve çoğalması ile ortaya çıkan, genetik ve çevresel koşulların etkisi altında olan kompleks bir hastalıktır. Bilinen 100’den fazla kanser türü mevcuttur ve bu kanserler için belli tedaviler geliştirilmiştir. Dünya üzerindeki hiçbir insanın DNA’sı birbirine benzemediği için hastalar benzer tedavilere farklı cevaplar vermektedir. Tirozin Kinazlar (TK’lar) insan hücresinde sinyal iletimine dahil olan bir enzim ailesidir. TK’lar, normal fizyoloji için gerekli olup, fonksiyonunun bozulması sonucu anormal hücre aktivitesine ve kanser başta olmak üzere immünolojik, nörolojik, metabolik ve enfeksiyon hastalıklarına neden olmaktır. Kinazlar arasında, Abelson Lösemi (Abl), sarkoma (Src), epidermal büyüme faktörü reseptörü ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü seçici inhibisyon için birincil moleküler hedeflerdir ve tirozin kinaz inhibitörlerinin en başarılı hedeflenmiş tedavisi olarak kabul edilirler. Günümüzde kanser tedavisinde sıkça kullanılan Tirozin Kinaz inhibitörlerinden (TKI’leri) Amerikan Gıda ve ilaç Dairesi tarafından onaylanmış birçok ilaç mevcuttur. Bu derlemede TKI olarak tasarlanan bileşiklerin tasarım stratejileri, yapı-protein etkileşim ilişkileri, inhibitör tasarımında hedef alınan kinazların fonksiyonel rolü, kinaz inhibitörlerinin bağlanma modlarının yapısal analizi, terapötik kullanımları mevcut gelişmeler hakkında bilgi verilmiştir.